타우 과인산화의 조절이 알츠하이머병에 대한 합리적인 치료 전략을 나타내는가? 전임상 연구부터 임상시험까지

분자정신의학(2023)이 기사 인용

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단백질 키나제(PK)는 종양학에서 신경퇴행에 이르기까지 다양한 징후와 함께 현재 약리학 연구에서 가장 집중적으로 조사된 약물 표적 중 하나로 나타났습니다. 타우 단백질 과인산화는 알츠하이머병(AD)에 기술된 타우 단백질의 최초의 병리학적 번역 후 변형으로, 신경퇴행에서 PK의 역할을 강조합니다. AD에서 단백질 키나제 억제제(PKI)와 단백질 포스파타제 2A(PP2A) 활성화제의 치료 가능성은 최근 여러 전임상 및 임상 연구에서 다양한 결과가 나오는 것으로 조사되었습니다. 다수의 전임상 연구에서 형질전환 타우병증 모델에서 인산-타우 수준의 눈에 띄는 감소가 입증되었지만 신경원섬유 병변의 감소는 관찰되지 않았습니다. 임상 시험으로 진행된 소수의 PKI 및 PP2A 활성제 중에서 대부분은 효능 면에서 실패했으며, 아직 확인되지 않은 소수와 잠재적인 긍정적 경향이 있습니다. 이는 효능을 명확하게 평가하기 위해서는 강력한 전임상 및 임상 데이터가 필요함을 시사합니다. 이를 위해 우리는 PKI 및 PP2A 활성화제에 대한 전임상 및 임상 연구 결과를 체계적으로 살펴보고, 질병 수정 치료법으로서 타우 과인산화를 표적으로 삼는 가능성을 평가하기 위해 이 접근법의 유용성과 관련하여 그들이 제공하는 증거를 체계적으로 살펴봅니다.

신경섬유 병리학은 알츠하이머병(AD)의 두 가지 주요 조직병리학적 특징 중 하나를 구성합니다. 병리학은 주로 한 쌍의 나선형 필라멘트(PHF) 또는 직선 필라멘트(SF) 형태의 절단되고 비정상적으로 과인산화된 단백질 타우로 구성됩니다[1,2,3,4,5,6,7]. 놀랍게도, 이 신경원섬유 병리의 밀도와 정형화된 시공간 분포는 인지 저하, 기억 장애 및 뇌 위축의 정도와 일관되게 상관관계가 있습니다[8,9,10,11,12,13]. 타우 양전자 방출 단층 촬영(Tau-PET), 뇌척수액(CSF) 및 타우의 혈장 바이오마커는 이러한 발견을 더욱 보완합니다[14,15,16,17,18]. 이러한 이유로 타우 병리 및 그에 따른 신경원섬유 변성은 AD의 병태생리학에서 주도적인 역할을 하는 것으로 보입니다.

본질적으로 무질서한 단백질(IDP)로 인식되는 타우는 유연한 형태를 유지하면서 다양한 질서에서 장애 또는 장애에서 질서로의 전환을 겪습니다. 이러한 유연성은 미세소관(MT) 역학의 조절, MT 매개 축삭 수송, mRNA 번역, 세포 신호 전달, 염색질 리모델링, 신경 보호 및 신경 발달과 같은 다양한 세포 과정에서의 역할에 필수적입니다. ,23,24,25,26,27,28]. 단량체 형태의 타우 앙상블은 분해 과정, 샤페론 매개 재접힘 및 여러 번역 후 변형(PTM)과 같은 다양한 요인에 의해 조절됩니다[29,30,31,32]. 생리학에서 이러한 조절은 동적 안정성을 돕습니다. 그러나 병리학에서는 이러한 조절의 유전적 돌연변이 또는 조절 장애로 인해 타우와 자연 결합 파트너 사이의 상호 작용이 약해지고 결과적으로 타우가 축적됩니다. 이는 잠재적으로 템플릿 기반의 잘못된 접힘 및 집합이 가능할 수 있는 엄청나게 큰 구조적 앙상블로의 전개, 재접힘 및 잘못 접힘에 유리한 조건을 생성합니다[33, 34].

타우의 인산화는 용해도, 국소화, 기능, 다른 단백질과의 상호작용 및 추가 PTM에 대한 민감성에 상당한 영향을 미치는 가장 활발하게 조사된 PTM 중 하나입니다[35, 36]. '고전적인' 6가지 인간 타우 이소형(tau40, 2N4R) 중 가장 긴 것은 ~85개의 잠재적 세린(Ser), 트레오닌(Thr) 및 티로신(Tyr) 인산염을 포함하며[37] 주로 프롤린이 풍부한 지역(잔기)에 국한되어 있습니다. 172–251) 및 C 말단 꼬리 영역(잔기 368–441) [37]. 상대적으로 적은 수의 포스포사이트가 미세소관 결합 영역(MTBR; 잔기 244-369)에도 존재하지만 병리학적 측면에서 중요합니다(그림 1)[38,39,40]. 건강한 개인의 경우 타우 분자당 인산염 분자가 2~3개만 검출되었습니다. AD에서는 이 화학양론이 다양하게 증가합니다. 추가 데이터는 또한 인산화가 타우 필라멘트 형성 유도에 충분하다고 제안합니다 [41,42,43]. 전자 저온 현미경(cryo-EM)을 통한 타우 필라멘트의 특성 분석은 동일한 타우병증을 가진 개인들 사이에 보존되는 독특한 구조적 주름의 존재를 밝혀냈습니다[44, 45]. 이러한 구조적 접힘은 독특한 부위별 인산화 시그니처를 포함하는 것으로 보고되었으며[46,47,48], 이는 타우 인산화/탈인산화 조절 장애와 다양한 타우병증 사이에 원인이 될 수 있음을 시사합니다.

70% of total tau phosphatase activity [145]. Activity and/or expression of PP1, PP2A, and PP5 are decreased [145, 147,148,149,150], whereas PP2B truncation and activity are increased in AD brains [151]./p>40 sites) are found to be hyperphosphorylated in AD, of which each kinase targets a handful of sites that it can phosphorylate, the choice of analysed phosphor-sites (as low as one or two in some studies [132, 141]) limits the interpretability of these results. In addition, the lack of consideration of the PK in question and their respective p-sites was also apparent in some studies./p>